泊沙康唑是一种二代三唑类抗真菌药物，于2007年获得美国FDA批准上市，用于治疗免疫缺陷病人。它通过抑制真菌细胞色素酶的合成来发挥作用，具有广谱的抗真菌活性，对念珠菌、各种曲霉菌以及其他致病真菌都具有较强的抑制作用。尤其对于那些对其他三唑类药物耐药或具有侵袭性的真菌感染，泊沙康唑表现出了显著的疗效。目前，三唑类药物在抗真菌疗法中占据着主导地位，特别是在治疗深部真菌感染和艾滋病相关的真菌感染方面。虽然国内已经有其他三唑类药物的供应，但泊沙康唑在国内市场仍然是一片空白。由于泊沙康唑的合成路线复杂且困难，目前我国仍然依赖进口原料药，价格昂贵。因此，对于研究和开发泊沙康唑及其中间体在我国具有重要意义。这不仅有助于我国开发该类药物及中间体的产品，还有望在国际市场上获得更大的竞争力。泊沙康唑的化学名为4-[4-[4-[4-[[3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮。有文献报道了泊沙康唑的合成路线，该路线以2-(2,4-二氟苯基)丙稀醇为原料，经过Sharpless环氧化、缩合、亲核取代、还原等多步反应，最终得到产物。其中，1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是合成泊沙康唑的关键中间体，目前只有少数外文文献报道了其合成方法。

1实验过程

1.1实验试剂、设备

本实验中所使用的试剂均为分析纯，包括甲氧基苯胺、N，N'-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺、氢溴酸、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、无水Na₂SO₄、KOH和NaOH等。实验所涉及的仪器包括DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、磁力搅拌器、WFH-203三用紫外分析仪、RE-52AA旋转蒸发仪、SHB-S循环水泵、1100型液相色谱仪、INOVA-400核磁共振仪和ZC9977质谱仪等（仪器均来自于知名的国内外厂家，如巩义市予华仪器有限责任公司、上海司乐仪器设备有限公司、上海精科实业有限公司、上海雅荣生化仪器设备有限公司、郑州长城科工贸有限公司、美国安捷伦科技有限公司和美国Varian公司等）。

1.2试验原理

在合成1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1)时，首先取12.3克甲氧基苯胺溶于300毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入16.8克KOH，搅拌混合后再加入26.2克N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺，进行8小时的加热回流反应。反应结束后，冷却至室温后用500毫升水和300毫升乙酸乙酯分别进行两次萃取，收集有机相，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后通过硅胶柱分离（洗脱剂V_石油醚：V_乙酸乙酯=3：1），得到暗红色固体产物24.8克，产率为79%。

在合成1-(4-羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(2)时，将22克1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪加入到400毫升氢溴酸中进行搅拌混合，随后进行12小时的加热回流反应。反应结束后，冷却至室温后缓慢加入1M NaOH水溶液调节pH=10，然后进行3次乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到剩余物。

在合成1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪(3)时，取15克1-(4-羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪，加入到200毫升甲醇中并进行搅拌溶解，通入氮气进行保护。随后加入3克10% Pd/C催化剂，并通入氢气并保持微压条件，室温下进行15小时的反应。反应结束后，进行过滤、用甲醇洗涤，浓缩滤液后得到白色固体产物12克，产率为89%。

2结果：

2.1 核磁共振和质谱分析

对1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪进行核磁共振（1H NMR）和质谱（MS）表征，结果如图1所示。

图1

1H NMR（400 MHz，CDCl₃）：出现一个单峰在3.82处，表示存在三个化学等价的氢原子，可以推断该峰对应于-OCH₃基上的氢原子；6.86～6.95（m，4H）为苯环上与氮原子和氧原子相连的氢原子，由于它们的电负性差异，使得苯环上的氢原子不化学等价，导致自旋裂分现象；3.60～3.61（m，4H）和3.23～3.25（m，4H）为哌嗪环上的8个氢原子。δ8.15（d，J=9.2Hz，4H）表示苯环与硝基相连，硝基的强吸电子作用使得靠近硝基的氢原子受到屏蔽效应，进而使得其共振信号向更高场移动。

质谱（MS）：m/z=313（M+），实验测得的分子离子峰，与理论计算值相符。元素分析计算结果为C65.16%，H6.11%，N13.41%，实验测得结果为C65.23%，H6.21%，N13.64%。

对1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪进行了1H核磁共振（1H NMR）和质谱（MS）分析。

1H NMR（400 MHz，CDCl₃）：在9.46处出现一个单峰，表示存在两个氨基上的氢原子，由于与强电负性的氮原子相连，受到屏蔽效应的影响，导致共振信号明显向低场移动；δ8.26（d，J=9.2 Hz，4H）表示苯环上与氨基相连的氢原子，6.79～6.83（m，4H）表示苯环其他位置的氢原子。

2.2 反应条件优化

反应温度对1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1)收率的影响

进行不同反应温度下1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的合成，并测定了其收率。结果如表1所示。在一定的范围内升高温度可提高1－(4－甲氧基苯基)－4－(4－硝基苯基)哌嗪收率，但当温度达到一定范围后1－(4－甲氧基苯基)－4－(4－硝基苯基)哌嗪收率降低。因此，甲氧基苯胺和N，N－二(2－氯乙基)－4－硝基苯胺发生N烷基化反应最适合的温度为80℃。

表1反应温度对1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1)收率的影响：

实验结果显示，在一定范围内升高温度可以提高1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的合成收率，但当温度超过一定范围后，收率反而下降。因此，实验结果表明温度对该化合物的产率具有影响，并且存在一个最适宜的温度范围。在本实验中，80摄氏度下获得了最高的收率，这表明温度对该反应的产率具有重要影响。

除了反应温度，其他反应条件如反应时间、催化剂用量、底物比例等也可能对反应的收率产生影响。进一步的优化实验可以针对这些条件进行探究，以获得更高的产率和更优的反应条件。

3讨论

1-(4-羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪作为泊沙康唑的合成中间体，在医药领域具有重要的研究价值。其合成研究已成为三唑类药物合成领域的热点之一。本文重点探究了1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成，并对反应条件进行了优化。通过核磁共振氢谱(1H NMR)和质谱(MS)进行了验证。该合成路线无需使用环境污染较大的相转移催化剂等催化剂，获得了较高的产率，且适用于工业化生产，是一条可行的合成路径。

泊沙康唑作为一种广泛应用于抗真菌治疗的药物，其合成中间体的研究具有重要意义。通过优化合成路线和反应条件，可以提高合成过程的效率和产率，从而降低药物的生产成本，使其更加可持续和可大规模生产。

本文采用了无环境污染的合成路线，避免了使用对环境有害的催化剂的问题。这符合当前环保意识的要求，对于药物的绿色合成具有积极意义。值得进一步研究开发更多环境友好的合成方法。

1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成是泊沙康唑合成中的关键步骤之一。进一步的研究可以围绕该合成中间体展开，包括反应机理的研究和探索其他合成方法，以拓宽合成路线和提高合成效率。这将有助于进一步优化泊沙康唑的生产工艺和开发更多相关药物。

参考文献：

[1] 王广华.泊沙康唑重要中间体及其衍生物的合成[D].长安大学[2024-01-11].

[2] 程青芳,李善金,戚路姚,等.泊沙康唑关键中间体的合成工艺研究[J].江苏海洋大学学报：自然科学版, 2022(031-001).

[3] 李宏名,张娇,吴转,等.泊沙康唑晶型制备及甲醇-水体系中相图测定[J].中国现代应用药学, 2022(014):039.

作者简介

姓名：李志远    性别：男    民族：汉族      出生日期：1989.12.9     籍贯：江苏省徐州市

职务/职称：        学历：本科    研究方向：医药中间体和原料药的研发和生产方向