芳香醛、酮是药物、精细化学品、生物活性分子等的重要结构单元，众多药物结构以及药物中间体中含有芳环苄位羰基化结构，适合药物合成的芳香醛、酮合成方法的开发对药物合成新路径与合成路线的改进有重要作用^[1]。

目前合成该类化合物的主流方法有酰化法与氧化法。酰化法产生废酸，不利于反应容器维护与废料处理；酰化也易受芳环钝化基团影响，降低反应效率与经济性；且酰化法的选择性受制于芳环上已有的基团^[2-3]。

氧化法有氧气氧化与非氧气氧化。非氧气氧化使用液态或固态的高价氧化剂如过氧酸等，这类反应因产生大量非水还原态废料，造成反应E因子过高（E因子=m废物/m产品*100%）而原子经济性过低（原子经济性=产物原子量/反应物原子量总和*100%），不符合绿色化学的要求。过氧化氢是一种可降低反应E因子提高原子经济性的绿色氧化剂，但是过氧化氢的制备、运输、存储不便，也容易造成爆炸风险^[4-5]。

氧气氧化法以氧气为氧化源，还原废料仅为水，有很高的原子利用率及低E因子，符合绿色化学的要求^[6-7]。但是氧气氧化往往需要多种催化剂协同作用才能进行^[6,9-15],其中金属催化剂往往选择有害过渡重金属，极易和产物中的π键或孤对电子络合而残留，限制了氧气氧化在食品添加剂与药物合成的应用^[7-8]。

有机催化剂中N-羟基酰亚胺类化合物（NHIs）可以通过热引发、小分子醛应发、过渡金属引发等催化氧化。其中过渡金属引发所需条件最为温和，甚至可以在空气中达到良好的反应效果。不同金属催化剂与不同的NHIs联用以及在不同溶剂中催化效果不尽相同^[9-12]。

目前已报道的可与NHIs联用的金属盐有铜、钴、锰、铁盐等，其中铁对人体与环境危害较小。因此该类催化组合近年来成为研究热点。2019年，Ma等人^[13]系统地阐明了铁盐与NHPI联合催化氧气氧化的机制（图1）。

图1 铁盐的催化机理

Fig. 1 Catalytic mechanism of iron salts

Chao等人^[14]于2017年报道了使用九水硝酸铁氧化异色满的方法，其得到94%的收率。但是该法的缺点在于使用了当量以上的六氟磷酸钾，一种具有腐蚀性的添加剂；且该体系底物适用性范围较窄，对含给电子基底物效果不理想。

Tang等人^[15]于2018年报道了一种三氯化铁与NHSI ( N-羟基丁二酰亚胺) 协同催化下的氧气氧化方法。该报道中，乙苯的氧化有83%的收率，但此方法中额外使用了核黄素类（RFT）添加剂并且需要特定波长光照，整体反应操作复杂，反应时间较长。而且对含有吸电子基的底物效果相对较差。

因此，开发一种使用铁盐与NHIs协同催化的、有较广泛底物适用性且适合药物合成的芳香环的、简便高效的苄位绿色氧化体系的需求日益迫切。

结果与讨论

铁盐的筛选

    诸多文献中使用了钴、铜、锰等金属为催化剂，这些金属的使用严重影响了氧气氧化法在食品、药品工艺中的应用。注意到在这些可作为金属催化剂的金属中，铁是人体最耐受的金属，并且对环境也十分友好，并且目前使用铁催化的氧气氧化反应效果略差，因此决定在铁盐中寻找一种合适的催化剂。

以乙苯作为初始底物（2 mmol），加入0.1 eq. 不同类型的铁盐和0.2 eq. 已被较多研究的NHPI作为共催化剂，使用1 mL文献中常提及且对盐类与有机底物均有良好溶解性的苯甲腈作为溶剂，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。经反应10h后取样检测乙苯转化率，得到以下结果（表1）。

表1^a 铁盐的筛选

Table 1 Screening of iron salts

^a反应条件：2 mmol乙苯，0.1 eq. [Fe]/0.2 eq. NHPI，1 mL苯甲腈，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

在此条件下，除FeCl₃外其余铁盐均展示了较好的催化效率。其中Fe(OOC₁₈H₃₅)₃的催化效率最为突出，因此决定使用硬脂酸铁作为金属催化剂。

有机催化剂的筛选

近年来有关氧气氧化的报道中，NHIs是常用的有机催化剂，其中又以可市场购买的廉价的NHPI（N-羟基邻苯二甲酰亚胺）最为常见，此外还有研究较少的NHSI（N-羟基丁二酰亚胺）与NHMI（N-羟基马来酰亚胺）。因此针对这三种NHIs展开对比、筛选。

同样的，以乙苯作为底物（2 mmol），加入0.1 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃，0.2 eq. NHIs，1 mL苯甲腈为溶剂，使用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。10h后取样，经气相色谱检测得到乙苯转化率，得到以下结果（表2）。

表2 ^a N-羟基酰亚胺类物质的筛选

Table 2 Screening of NHIs

^a反应条件：2 mmol乙苯，0.1 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃ /0.2 eq. NHIs，1 mL苯甲腈，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。 

结果显示，当与硬脂酸铁配伍时，NHSI与NHMI的催化效率相似且均低于NHPI的催化效率。因此决定使用NHPI作为反应的有机催化剂。至此确定催化剂组合: Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/NHPI。

催化剂配比的筛选

鉴于上述实验结果，底物转化率较低，均为超过60%，因此优先进行了增加催化剂比例的实验。但是如果结果没有达到预期，也将进行了减少催化剂比例的实验（表3）。

   表3 ^a 催化剂配比的筛选1

Table 3 Screening of catalyst dosage1

^a反应条件：2 mmol乙苯，Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/NHPI，1 mL苯甲腈，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

如表3所示，增加催化剂用量未能显著增加催化效率，而减少催化剂用量也未见转化率显著下降，因此认为最适催化剂用量在更小的比例之中。随后展开了继续减少催化剂用量的实验（表4）。

表4 ^a催化剂配比的筛选2

Table 4 Screening of catalyst dosage2

^a反应条件：2 mmol乙苯，[Fe]/NHIs，1 mL苯甲腈，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

结合表3、表4的结果得知，当Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/NHPI比例小于0.05 eq./0.05 eq.时，催化效率显著下降，而继续加大催化剂用量则反应效率不会明显上升。综合考虑到反应的经济性，因此确定Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/NHPI=0.05 eq. /0.05 eq. 为最适的催化剂配比。

反应溶剂与温度的筛选

 溶剂筛选

苯甲腈是一种溶解范围广的优秀溶剂，但具有一定的毒性，在药物合成中的应用存在被限制的可能性。因此将目光投向例如乙酸乙酯、乙醇、冰醋酸等低毒甚至无毒且方便去除的溶剂。为未避免更换溶剂引起的反应效果骤降，也因期待更高的转化率，额外增加了使用了同为腈类的乙腈与毒性稍高的甲苯作为反应溶剂的实验（表5）。

表5 ^a 溶剂种类的筛选

Table 5 Screening of solvents

^a反应条件：2 mmol乙苯，0.05 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/0.05 eq. NHPI，1 mL溶剂，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

由表5可知，更换腈类溶剂反应效率没有明显改变；在甲苯与乙酸乙酯中催化效率显著下降；使用无水乙醇与冰醋酸的反应中，催化效率影响较小，其中冰醋酸下的催化效率更优。考虑到乙腈为毒性溶剂，且冰醋酸下的催化效率尚可，决定使用冰醋酸为反应的适合溶剂。

溶剂用量优化

鉴于已有反应转化率仍较低（＜60%），决定先增加溶剂的用量（表6）。

表6 ^a 溶剂用量的筛选

Table 6 Screening of solvent dosage

^a反应条件：2 mmol乙苯，0.05 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/0.05 eq. NHPI，冰醋酸为溶剂，氧气球供氧，80℃油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

根据实验结果，当冰醋酸用量超过2 mL后,乙苯转化率上升放缓，3 mL时甚至开始下降；而小于2 mL时底物转化率则明显降低。因此确定冰醋酸的使用量为2 mL。

反应温度的选择

为确定最适反应温度的大致范围，先大幅度降低与升高温度，设置了60℃与100℃的实验。结果表明100℃下反应效率显著增加，60℃下转化率显著降低。又在100℃附近增设其他温度实验，以确定最合适的反应温度（表7）。

表7 ^a 反应温度的筛选

Table 7 Screening of reaction temperatures

^a反应条件：2 mmol乙苯，0.05 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/0.05 eq. NHPI，2mL冰醋酸，氧气球供氧，油浴加热搅拌。转化率为反应10h后由气相色谱仪检测得到。

由结果可知，反应随温度升高而转化率加快，但超过100摄氏度后反应效率增速开始放缓，并根据气相结果发现110℃下反应的副产物明显增加。综合考虑反应的经济效益，因此选择100℃为最适合反应温度。

综上所诉，已确定最适条件是，2 mmol底物，0.05 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/0.05 eq. NHPI，冰醋酸2 mL，氧气球供氧，反应温度：100℃。

底物适用性拓展

使用最适条件: 2 mmol底物，0.05 eq. Fe(OOC₁₈H₃₅)₃/0.05 eq. NHPI，冰醋酸2 mL，氧气球供氧，反应温度：100℃。氧化各类乙苯衍生物，其产物中包括苯乙酮类药物的中间体如二苯甲酮、对硝基苯乙酮。通过气相色谱检测跟踪检测反应进程，确定反应完全或原料停止向产物转化后进行分离纯化操作，烘干产物后称重计算产率。为确保所得产物与预期产物为同一物质，将产物寄送相关机构获得核磁碳谱与氢谱。具体产物如图2所示。

Fig. 2 Results of products

图2 产物结果

综上所述，我们得到了一种通过Fe(OOC₁₈H₃₅)₃与NHPI协同催化、氧气作为氧化剂，冰醋酸作为溶剂的芳香酮绿色合成方法。本法使用的金属催化剂为铁盐，环境友好度高；溶剂为冰醋酸，非常适合药品与食品工艺研究。综上所述，本法有望进一步研究优化，并应用于大规模的化学合成生产。

实验部分

实验操作

气相分析条件：Agilent J&W Capillary GC Column:30m×0.32mm×1.80μm。

柱温：200-250℃  进样：210-260℃  检测器：280℃

配制样品：使用玻璃滴管吸取1滴反应液，滴入装有0.7 mL乙酸乙酯的2 mL PE管中，滴管在PE管中反复吸取乙酸乙酯3次，再加入0.5 mL纯化水，充分振摇萃取，使无机盐进入水层。吸取乙酸乙酯层0.5 mL液体置于气相瓶中，待检。

铁盐的筛选

试管中加入2 mmol乙苯，0.1 eq.不同的铁盐，0.2 eq. NHPI，1mL苯甲腈作为溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。反应10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取除去无机铁盐，有机层进行气相色谱检测。

有机催化剂的筛选

试管中加入2 mmol乙苯，0.1 eq. [Fe]，0.2 eq.不同的NHIs，1 mL苯甲腈作为溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。反应10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取，有机层进行气相色谱检测。

催化剂配比的筛选

试管中加入2 mmol乙苯，不同比例的铁盐与NHIs，1 mL苯甲腈作为溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。反应10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取，有机层进行气相色谱检测。

反应溶剂、温度的筛选

溶剂种类的筛选

试管中加入2 mmol乙苯，合适的催化剂，1 mL不同种类的溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。反应10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取，有机层进行气相色谱检测。

溶剂用量的优化

试管中加入2 mmol乙苯，合适的催化剂，不同体积的合适溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至80℃进行反应。10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取，有机层进行气相色谱检测。

反应温度的优化

试管中加入2 mmol乙苯，合适的催化剂，合适的溶剂，使用氧气球供氧，用磁力搅拌器油浴加热至不同温度进行反应。为确定温度调节的具体方向，先设置大幅度降温与升温的实验进行对照。10h后取样，用乙酸乙酯/水萃取，有机层进行气相色谱检测。

底物拓展与后处理

在试管中加入其他底物，包括带有吸电子基团、给电子基团芳香环的物质。使用最适条件进行反应，定时取样并用气相色谱仪检测。确定反应不再进行后，向试管中加入适量乙酸乙酯并转移至合适大小的烧瓶，少量乙酸乙酯润洗3次试管，润洗液转移至烧瓶。依据原料投入量向烧瓶中加入适量的干硅胶粉末，摇晃均匀，通过减压旋转蒸发去除乙酸乙酯，制得干样。使用之前已取的反应样品进行TLC测试，找到合适的展开剂比例，确定硅胶柱层析洗脱剂极性。选取合适大小的玻璃层析柱，硅胶装柱至三分之二至四分之三，上样、吸附后加洗脱剂进行洗脱分离。接取流出液，TLC检测其中物质，合并含有产物的流出液，经减压旋转蒸发去除洗脱剂，再置于真空烘箱干燥至恒重，得到纯化的干燥产物，称重并计算收率。

参考文献

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缩写表

Abbreviation list

浙江省大学生科技创新活动计划（新苗人才计划）项目（2023R425006）

省级大学生创新创业训练计划项目（S202213023056）

 浙江省教育厅科研项目（Y202352898）