一、引言

生物制药是利用生物体（如微生物、动物细胞）或其成分生产药物的技术领域，具有特异性强、疗效显著等优势，已成为治疗肿瘤、自身免疫疾病、传染病等重大疾病的核心手段。生物制药工程作为实现生物药物规模化生产的关键支撑，其技术水平直接决定药物的质量、成本与可及性。随着生物技术的迅猛发展，生物制药工程在技术创新与产业应用中不断突破，但仍面临诸多技术瓶颈，深入研究其关键技术及优化路径具有重要意义。

二、生物制药工程的关键技术及应用现状

（一）发酵工程技术

发酵工程是微生物药物（如抗生素、胰岛素）生产的核心技术，通过优化微生物菌株、培养基配方及发酵条件，实现目标产物的高效合成。目前，基因工程改造菌株已广泛应用，例如通过CRISPR-Cas9技术编辑大肠杆菌基因，使其胰岛素表达量提升20%以上；同时，连续发酵技术逐步替代传统批次发酵，通过实时监测pH、溶氧量等参数并动态调控，发酵周期缩短15%~20%，产物浓度提高30%左右。

（二）动物细胞培养技术

动物细胞培养是单克隆抗体、疫苗等生物药物的主要生产方式，其核心是为细胞提供适宜的生长环境以实现目标蛋白的高效分泌。近年来，无血清培养基的研发突破解决了传统血清培养基成分不稳定、易污染的问题，使细胞密度提升至1×10⁷cells/mL以上；悬浮培养技术（如搅拌式生物反应器）的应用，实现了规模化生产，单反应器体积可达2000L，满足大剂量药物的生产需求。

（三）分离纯化技术

生物药物的分离纯化是保障药物纯度与安全性的关键环节，需从复杂的生物基质中提取高纯度目标产物。当前，亲和色谱技术因特异性强被广泛用于抗体纯化，纯度可达99%以上；膜分离技术（如超滤、纳滤）凭借高效、低能耗的优势，在蛋白浓缩与除杂中逐步替代传统离心法，分离效率提升40%，能耗降低25%。

（四）质量分析与控制技术

生物药物结构复杂，质量控制需覆盖生产全流程。基于液质联用（LC-MS）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）等技术的检测方法，可精准分析药物的分子量、纯度及异构体；同时，过程分析技术（PAT）通过在线监测细胞活性、产物浓度等参数，实现质量的实时调控，降低批次间差异。

三、生物制药工程技术应用中的主要问题

（一）生产效率与成本失衡

动物细胞培养的密度与产物表达量仍有提升空间，部分单抗药物的细胞特异性生产率仅为0.5~2 pg/cell/day，导致单位产量成本偏高；分离纯化环节占总成本的50%~70%，亲和色谱介质价格昂贵且使用寿命有限，进一步推高生产成本。

（二）工艺稳定性不足

微生物发酵易受环境因素（如温度波动、杂菌污染）影响，导致产物浓度波动幅度达10%~15%；动物细胞对剪切力敏感，大规模培养中细胞存活率易下降，影响产物稳定性。

（三）技术转化周期长

实验室研发的高产菌株或优化工艺，在放大至工业化生产时，常因设备规模、操作条件差异导致效果衰减，技术转化周期平均长达2~3年，制约产业升级速度。

（四）环保压力凸显

发酵废水含有高浓度有机物与氮磷，处理难度大；分离纯化中使用的有机溶剂（如甲醇、乙腈）易造成环境污染，与绿色生产要求存在差距。

四、生物制药工程技术的优化策略

（一）提升生产效率，降低成本

菌株与细胞系改造：通过合成生物学技术设计高产基因线路，例如在CHO细胞中过表达抗凋亡基因，提升细胞存活率及产物表达量；

工艺集成优化：将上游培养与下游纯化过程耦合，例如采用原位捕获技术直接从发酵液中吸附目标产物，减少中间环节损耗；

低成本替代材料：开发新型亲和色谱介质（如基于纳米材料的仿生配体），降低材料成本30%以上，同时延长使用寿命。

（二）增强工艺稳定性

智能化过程控制：利用机器学习算法分析历史生产数据，建立发酵/培养参数的预测模型，实现温度、pH等参数的自适应调节，降低波动幅度至5%以内；

模块化生产设计：采用标准化生物反应器模块，减少放大过程中的参数差异，缩短技术转化周期至1年以内。

（三）推动绿色生产技术创新

废水资源化处理：通过厌氧发酵技术将发酵废水转化为沼气，实现能源回收；采用膜生物反应器（MBR）处理废水，出水可循环用于清洗环节；

绿色溶剂替代：使用超临界CO₂、离子液体等环境友好型溶剂替代传统有机溶剂，降低挥发性有机物排放80%以上。

五、结论

生物制药工程的关键技术在发酵优化、细胞培养、分离纯化等方面已取得显著进展，为生物药物的规模化生产提供了重要支撑，但仍面临效率、成本、稳定性等方面的挑战。通过基因工程改造、智能化控制、绿色技术创新等优化策略，可进一步提升生物制药工程的技术水平，推动产业向高效、低成本、可持续方向发展，为满足人民群众对高质量生物药物的需求提供有力保障。