Implementation status and suggestions for improvement of drug marketing authorization holder system

Chen Ji (Center for Drug Evaluation, NMPA, Beijing 100022, China)

Abstract  Objective: To provide reference suggestions for the further improvement of drug marketing authorization holder system. Methods: Combined with the relevant laws, regulations and policy supporting documents related to the listing authorization holder system, the common registration problems in the process of policy implementation were sorted out and the reasons were analyzed. Results & Conclusion: The full implementation of the listing authorization holder system has a short time, and relevant laws and regulations and supporting policy documents still need to be refined and improved, and publicized in a timely manner to promote the development of the pharmaceutical industry.

Key words: Drug marketing authorization holder; Cross-border holding; Divided manufacturing; No contract manufacturing

药品上市许可持有人（Marketing authorisation holder，MAH）制度是国际药品领域普遍采用的制度，也是我国药品管理制度改革的核心内容。《中华人民共和国药品管理法》规定，MAH是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等，MAH可以自行生产药品，或委托其他企业生产药品。建立MAH制度是激发药品创新活力的动力来源，是全球化资源大整合的必然需要，是医药经济发展的必然产物^[1]，对我国药品管理具有重要意义。本文拟介绍我国MAH制度的发展历程，基于常见的注册问题提出一些思考，以期为我国MAH制度的进一步完善提供参考性建议。

1 药品上市许可持有人制度的发展历程

过去，我国对国产药品实行上市许可与生产许可“捆绑”的管理模式，只允许药品生产企业在取得药品批准文号，且经药品生产质量管理规范认证后，才可以生产该药品。企业还可以按照2009年发布的《药品技术转让注册管理规定》进行新药技术转让和药品生产技术转让，但受让方也只能是药品生产企业。2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中明确鼓励研究和创制新药，首次提出了开展药品MAH制度试点。试点期间，各级药监部门积极探索模式，及时总结经验，为MAH制度的全面实施奠定了坚实的基础。

当前，现行《药品管理法》规定国家对药品管理实行MAH制度，MAH依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。这标志着我国MAH制度正式全面实施。为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步落实MAH主体责任，国家药监局陆续发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》、《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》等文件。从整体上看，MAH制度是有计划性稳步实施的制度体系。

2 上市许可持有人制度的实施现状及思考

《国家药监局关于贯彻实施<中华人民共和国药品管理法>有关事项的公告》规定凡持有药品注册证书的企业或者药品研制机构自动成为MAH；拟转让药品注册证书的企业应按照《药品上市后变更管理办法（试行）》申报MAH变更的补充申请。截止2022年底，我国现有国产药品批准文号约15.4万件、境外生产药品注册证约0.3万件^[2]；MAH变更申报量约0.2万件/年^[3]。MAH制度已在我国全面推行三年多，基于大量的有效批准文号和较高的MAH变更申请量，在具体实践过程中确实出现了一些注册相关问题尚待解决。

2.1 制度文件有待完善

2.1.1 关于境内外交叉持证

境内外交叉持证是指境内企业作为MAH委托境外企业生产药品，或境外企业作为MAH委托境内企业生产药品。根据《药品管理法》《药品注册管理办法》的相关规定，国产药品是指MAH和药品生产企业均在境内的药品，进口药品是指MAH和药品生产企业均在境外的药品，并没有境内外交叉持证的相关规定，仅在《药品上市后变更管理办法（试行）》中提到已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，也就是说进口药品转境内生产的应按照国产药品重新提出注册申请。2022年《支持港澳药品上市许可持有人在大湾区内地9市生产药品实施方案》支持港澳药品MAH将持有的药品在粤港澳大湾区内地9市符合条件的企业生产，此举是对境内外交叉持证政策的积极探索，为推进粤港澳大湾区药品MAH制度国际化改革提供了指引。

在国际医药领域境内外交叉持证是非常普遍的，但我国在MAH四年试点期间及全面推行后均未允许境内外交叉持证，这主要归因于我国药品管理制度的历史沿革性。过去，我国对进口药品的管理主要依赖于国外监管机构，也就是进口药品是在国外已批准上市的。随着药品制度不断地改革发展，进口药品批准已不再要求必须先在国外上市了，但在生产监督和国际检查等方面还没有配套的政策文件衔接。因此，境内外交叉持证在短期内仍有待进一步探索，客观上还无法达到全球制药行业资源的最优配置。

2.1.2 关于跨境分段生产

跨境分段生产是指国产制剂的中间体生产场地位于境外、制剂的生产场地位于境内，或进口制剂的中间体生产场地位于境内、制剂的生产场地位于境外。根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》，境内生产的药品是指全过程在境内生产，境外生产的药品是指全过程在境外生产。目前，对于跨境分段生产模式并没有正式的法规依据和对应的注册程序，仅在2022年征求意见的《药品管理法实施条例》中提到对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药、或者临床急需等药品，经批准可以分段生产。

结合我国实际情况，如果跨境分段生产会存在多主体、多环节之间的衔接，客观上加大了产品的质量管理风险和隐患，不利于对其持续稳定的管理。和国外大型集团公司相比，我国企业的质量管理体系仍需进一步完善。另外，药品生产场地跨境变更的问题情形更为复杂，还需要多部门协同深入研究，统筹考虑。近年来，尽管我国药品审评审批制度改革和监管能力建设已取得积极进展，但在制度健全、监管能力、国际互认等方面仍存在一定差距，短期内还无法做到跨境分段生产的高效监管。

2.1.3 关于不得委托生产

MAH制度实施后，不得委托生产的药品范围缩小了，但在新旧法规交替时仍出现了衔接不畅的问题。原2004版《药品生产监督管理办法》规定疫苗制品、血液制品不得委托生产，其配套文件2014版《药品委托生产监督管理规定》提到生物制品、多组分生化药品和中药注射剂不得委托生产。而现行的《药品管理法》《药品生产监督管理办法》中对生物制品、多组分生化药品、中药注射剂并无特殊要求。目前，原2004版《药品生产监督管理办法》已废止，但2014版《药品委托生产监督管理规定》是否继续执行，并无相关说明。

在实际工作中，由于多组分生化药品、中药注射剂的药物成分复杂，有些产品不良反应较多，特别是还有部分产品处于长期停产状态，在持有人、生产场地变更过程中存在较大的风险隐患，也增加了监管难度。2023年5月发布的《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》中可以预见，在MAH具备相应能力后，中药注射剂、多组分生化药也是可以委托生产的。

2.2 信息公开有待提速

《中华人民共和国政府信息公开条例》规定，行政机关应当及时、准确地公开政府信息；公民、法人或者其他组织也可以向有关部门申请获取相关政府信息。目前，国家药监局网站设有政务公开专栏，申请人还可以采取在线申请、邮政寄送、传真和当面提交的方式申请政府信息公开；药品审评中心网站设有信息公开专栏，申请人也可以通过公文、申请人之窗、邮箱和电话等方式进行咨询，针对咨询过程中出现频次较高的共性问题，药审中心会定期对外发布。

尽管国家药监局和药审中心已公开了大量的政策文件，但随着社会生产技术的不断发展、MAH相关申请的日益增加、监管要求的不断细化，法规政策的更新往往相对滞后，无法满足企业的现实需求。行政机关在工作过程中形成的会议记录、往来信函、请示报告等又无法及时对外公开，依申请公开的制度设计也可能不够便捷、高效，这常常会影响企业的立项规划、生产计划等。

3 上市许可持有人制度的改善建议

3.1 完善法律法规及其配套文件

MAH制度不仅有利于新药研发、更是优化资源配置、节约企业运营成本的良法，而整合调配全球资源在国际上已有普遍的实践经验。以2014年在FDA获批的帕博利珠单抗为例，其原液是由美国马里兰州的MedImmune, LLC公司生产的，制剂是由爱尔兰的Schering Plough Brinny Co.公司生产的，最后在美国北卡罗来纳州的Merck Sharp & Dohme Corp进行贴签和包装^[4]；还有2020年获得FDA紧急使用授权的新冠疫苗BNT162b2-mRNA，辉瑞公司在美国和欧洲运营了至少4个生产场地，并将在中国分销和生产的许可权转让给了复兴公司。疫情期间，新冠疫苗的快速全球化扩大产能的方式主要是全部或部分委托生产和全部技术转让^[5]。借鉴国外成熟和完善的MAH监管制度经验，随着医药产业的不断发展、制药工艺技术的持续提升、物流运输技术的日益完善，我国只有尽快建立境内外交叉持证、跨境分段生产的法律法规、完善委托生产的相关规定，出台相关配套指导文件，加强监管人才队伍建设，才能建立与国际监管规则一致的MAH制度体系，以提升我国药品企业的国际竞争力，满足公众用药需求。

3.2 及时公开政府信息、优化依申请公开程序

信息公开是政府的义务，申请公开是公民的权利。为充分保障申请人的知情权、监督权和参与权，全面优化政务服务质量，加快建设服务型政府，随着制药行业的不断发展，有关部门应能够及时公开更新的法律法规及其配套文件、政策解读，并优化便捷依申请公开的程序，加强法规政策的宣贯指导，多措并举地推动MAH制度的进一步落实，以促进产业发展，早日实现与国际先进水平接轨。

参考文献：

[1]杨悦. 药品上市许可持有人制度导读[M]. 2018年10月第1版. 北京:中国医药科技出版社, 2018 :14-24.

[2]国家药品监督管理局. 药品监督管理统计年度数据（2022年）[EB/OL]. [2023-07-07]. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zwgk/tjxx/tjnb/20230419090931121.html.

[3]国家药品监督管理局药品审评中心. 2021年度药品审评报告[EB/OL]. [2023-03-06]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f92b7bdf775bbf4c4dc3a762f343cdc8.

[4]FDA. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs[EB/OL]. [2023-06-23]. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process.

[5]杨丽娜, 关宏峰, 孙英男, 等. 新型冠状病毒肺炎疫情视角下全球疫苗扩产模式对我国疫苗监管创新的启示[J]. 中国新药杂志, 2022, 31(2):125-131.